1. IDO1 was closely associated with the cytokine storm phase of sepsis
IDO1 与脓毒症细胞因子风暴阶段密切相关：通过对 GSE137342 数据集(外周血细胞转录组？)的生物信息学分析，发现脓毒症患者体内促炎细胞因子（如 TNF - α、IL - 6、IFN - γ 等）和抗炎细胞因子（如 IL - 10、IL - 4）的表达显著上调，IDO1 的表达也明显增加，且 IDO1 的表达与炎症细胞因子呈线性正相关。接着作者对临床样本的研究发现，脓毒症患者发病 1 天外周血单个核细胞（PBMCs）中 IDO1 的 mRNA 水平和血浆 IDO1 活性显著高于健康人，持续治疗后会降低。
2. IDO1-AHR-C1P1A1 axis was positively correlated with the pathological progression of sepsis and the levels of inflammatory cytokines
分析 GSE137342 数据集发现，脓毒症患者中芳香烃受体（AHR）和细胞色素 P450 1A1（CYP1A1）的表达也显著增加，IDO1、AHR 和 CYP1A1 的表达两两之间呈正相关，且与炎症细胞因子及经典细胞因子风暴信号通路基因的表达显著正相关，在健康人中则无此相关性。对临床 PBMC 样本的研究显示，脓毒症患者发病 1 天 AHR 和 CYP1A1 的 mRNA 水平显著高于健康人，持续治疗后会缓解。
3. IDO1 promoted cytokine storm in cell models of cytokine storm via AHR-CYP1A1 axis
利用 THP - 1 细胞和 Raw264.7 细胞建立体外细胞因子风暴模型，发现模型中 IDO1、AHR 的蛋白表达，IDO1 和 CYP1A1 的 mRNA 水平，以及 IDO1 的活性均显著增加。构建 IDO1 敲低的 Raw264.7 细胞模型后发现，敲低 IDO1 会使炎症细胞因子的表达降低。IDO1 抑制剂 1 - MT 和 RY103 能下调 IDO1、AHR 和 CYP1A1 的表达，降低 IDO1 活性，减少炎症细胞因子的表达。此外，增加 Kyn 浓度会使 AHR、CYP1A1 和炎症细胞因子的表达增加，Kyn 还能逆转 RY103 的抑制作用。
4. IDO1-AHR-C1P1A1 axis was associated with the classic cytokine storm signal pathways
在巨噬细胞细胞因子风暴模型中，随着 Kyn 浓度增加，STAT3、NF - κB、STAT1、JNK 和 p38 MAPK 的磷酸化水平升高，而 IDO1 抑制剂 1 - MT 和 RY103 能降低这些蛋白的磷酸化水平。CYP1A1 抑制剂能降低 STAT3 和 JNK 的磷酸化，NF - κB 抑制剂和 STAT3 抑制剂能下调 IDO1 和 CYP1A1，说明 IDO1 - AHR - CYP1A1 轴与经典细胞因子风暴信号通路形成了正反馈回路。
5. IDO1 promoted the apoptosis of cytokine storm model cells through AHR-CYP1A1 axis
在脓毒症细胞因子风暴阶段，通常会出现固有免疫细胞凋亡和活性氧（ROS）积累的现象。研究发现，Kyn 能促进 dTHP - 1 和 Raw264.7 模型细胞的凋亡，且呈浓度依赖性，IDO1 抑制剂能显著减少模型细胞的凋亡，但补充 Kyn 后这种抑制作用会被消除。1 - MT 和 RY103 还能有效降低 Raw264.7 细胞模型中升高的 ROS 水平，加入 Kyn 后该作用会被逆转。CYP1A1 抑制剂或 AHR 拮抗剂能显著抑制 Kyn 诱导的模型细胞凋亡。
6. Activation of AHR-CYP1A1 axis by IDO1 intensified the cytokine storm in the sepsis mouse model
给小鼠腹腔注射脂多糖（LPS）后，研究发现细胞因子风暴发生时，炎症细胞因子水平先上调，随后 IDO1 活性才增加。构建脓毒症细胞因子风暴小鼠模型后发现，模型小鼠体重下降、脾脏肿大，心脏、肾脏、肺和肝脏组织中 IDO1 和 AHR 的表达上调，脾脏中 CD4+T 细胞比例下降，CD8+T 细胞比例增加，CD4+T 与 CD8+T 细胞比值降低，免疫功能下降。IDO1 抑制剂 1 - MT 或 RY103 治疗能降低模型小鼠的死亡率，降低血浆 IDO1 活性和炎症细胞因子水平，减轻组织损伤，还能调节脾脏中免疫细胞的比例，降低 IDO1、AHR 和 CYP1A1 的表达，抑制 STAT3 的激活，且 RY103 的治疗效果更好。
研究表明，在感染情况下，经典细胞因子风暴信号通路、炎症细胞因子和 IDO1 - AHR - CYP1A1 轴形成了一个三方相互作用的正反馈回路，这个回路会促进细胞因子风暴的发生。IDO1 - AHR - CYP1A1 轴就像是细胞因子风暴的 “助推器”，会加剧细胞因子风暴，它也因此成为了脓毒症细胞因子风暴的一个新治疗靶点。而 IDO1 抑制剂则像是这个 “助推器” 的 “刹车”，能够阻断这个回路，具有预防脓毒症细胞因子风暴的潜力。
这项研究意义重大，它首次明确了 IDO1 - AHR - CYP1A1 轴在脓毒症细胞因子风暴中的重要作用，为脓毒症的治疗提供了全新的理论依据和潜在的治疗靶点。以往的研究大多关注 IDO1 活性与脓毒症患者预后的关系，对 IDO1 与细胞因子风暴的关系关注较少，而该研究填补了这一空白。此外，研究还发现新型 IDO1 抑制剂 RY103 比传统的 1 - MT 具有更好的治疗效果，这为脓毒症的临床治疗提供了更有效的选择，有望改善脓毒症患者的预后，拯救更多患者的生命。
