影响因子：28.5
研究概述：
免疫细胞中氨基酸消耗的失调是导致抗肿瘤免疫受损的重要潜在机制：游离氨基酸的浓度、膜结合转运蛋白、关键代谢酶和传感器（如mTOR和GCN2）在控制免疫细胞分化和功能方面起着关键作用。
本文综述了氨基酸代谢重编程的调控机制及其对肿瘤浸润免疫细胞表型和功能的影响，提出了可用于重新连接氨基酸代谢和增强癌症免疫治疗的新方法。
淋巴细胞中的氨基酸代谢
一、T淋巴细胞
各种氨基酸通过SLC转运蛋白转运到细胞质中(图1)，激活细胞质中的传感器蛋白，如mTOR、GCN2和Sestrin(绿色粗体突出显示)，直接激活TCR-CD3复合物，或被进一步代谢以影响T细胞的发育和存活。
1. 支链氨基酸：三种支链氨基酸是亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸，亮氨酸的摄取和分布由L型氨基酸转运蛋白（LAT）进行，在T细胞中通过T细胞受体（TCR）和LAT1相互作用介导的抗原信号传导增加了亮氨酸的摄取，这可能是T细胞与癌细胞竞争TME内有限氨基酸供应的自我保护机制。另外，亮氨酸控制mTOR活性以调节T细胞增殖和分化。
2. 谷氨酰胺：谷氨酰胺转运蛋白SLC38A1的过表达显著增强了暴露于卵巢癌患者腹水的人CD4 T细胞的线粒体功能，这一过程与葡萄糖代谢有关；谷氨酰胺作为O-GlcNA酰化蛋白的前体，参与调节T细胞自我更新。尽管谷氨酰胺调节T细胞的活化和功能，但阻断谷氨酰胺代谢并不如预期地削弱T细胞功能，而是增强T细胞的抗肿瘤活性，可能原因是肿瘤细胞对谷氨酰胺上瘾，因此谷氨酰胺饥饿可能对肿瘤细胞存活产生比T细胞更直接的影响。
3. 色氨酸：色氨酸在T细胞中的功能主要作为免疫抑制因子。一般来说，色氨酸被吲哚胺2，3-双加氧酶（IDO）分解代谢为犬尿氨酸，然后被其他犬尿素酶进一步分解代谢，在正常组织环境中，IDO活性与抑制免疫反应直接相关。
4. 蛋氨酸：蛋氨酸通过蛋氨酸腺苷转移酶（MTA）转化为S-腺苷甲硫氨酸（SAM），参与许多重要的生化过程，包括浮代谢，氧化还原维持，多胺合成，还为DNA和RNA甲基化提供甲基，从而进一步促进T细胞的分化和增殖。
5. 丝氨酸：抗原刺激后，活化T细胞中的丝氨酸合成速率增加，以提供细胞内甘氨酸和一碳代谢物以支持T细胞的增殖，这表明丝氨酸对T细胞适应性免疫反应至关重要。
二、B淋巴细胞
B细胞防御外来抗原的机制通过三个不同的途径发生:抗体分泌、抗原呈递及其直接杀伤能力。刺激后，B细胞分化为浆细胞，浆细胞分泌的免疫球蛋白通过抗体依赖性细胞毒性(ADCC)和补体依赖性细胞毒性(CDC)促进免疫应答。
1. 苏氨酸可以进一步影响单核细胞的分化和功能；亮氨酸通过SLC7A5转运到B细胞中，靶向mTORC1以促进B细胞分化，并支持IgG和细胞因子的产生；谷氨酰胺转运蛋白SLC1A5或谷氨酰胺代谢的关键酶的抑制导致B细胞中IgM的产生减少。
2. B细胞对三级淋巴结构（TLS）至关重要，TLS是一种类似于SLO的肿瘤浸润异位淋巴器官，多项研究发现，TLS中浸润B细胞的数量越多，表明恶性肿瘤患者的生存率更高，但机制尚不清楚。
三、自然杀伤细胞
谷氨酰胺已被证明在支持NK细胞的生理功能方面很重要，谷氨酰胺补充剂可增加浸润NK细胞的数量。SLC7A5是活化的NK细胞中的主要系统L-氨基酸转运蛋白，SLC7A5转运的谷氨酰胺通过mTORC1活化增加转录因子c-Myc的表达。IL-12诱导高亲和力IL-2受体CD25的表达，包括SLC7A5、SLC1A5和SLC3A2在内的几种氨基酸转运蛋白响应IL-2刺激而上调。
除IL-2和IL-12外，IL-18等其他细胞因子也有助于SLC7A5/SLC3A2表达，从而通过mTORC1途径促进NK细胞的增殖。mTORC1和mTORC2对于NK细胞活性都是必不可少的，但机制不同：mTORC1通过CD2介导的IL-122刺激维持mTORC15活性;然而，mTORC2通过抑制STAT1介导的SLC5A7表达来负调节mTORC5功能。
骨髓细胞中的氨基酸代谢
一、巨噬细胞
M1/M2极化巨噬细胞是免疫应答内的两个极端，存在于同一个肿瘤中不同的阶段。它们通过识别和消除肿瘤细胞发挥抗肿瘤作用;或通过促进肿瘤生长、侵袭和转移来促进肿瘤作用。巨噬细胞的功能或极化受到包括氨基酸代谢的影响。
1. 色氨酸在除癌症外的许多疾病中调节巨噬细胞。血清游离色氨酸水平低可能与慢性丙型肝炎患者巨噬细胞IDO活性降低和焦虑、抑郁等心理健康综合征有关。色氨酸在巨噬细胞中由L系统运输，表达IDO的m2样巨噬细胞通过促进Tregs功能抑制免疫应答，并通过KYN-AhR途径抑制Teff细胞。
2. 支链氨基酸在巨噬细胞中具有促炎和抗炎功能。在LPS刺激后巨噬细胞活化的早期阶段，BCAT1的转氨作用增加，而不是上调BCAA的摄取。BCAT1的抑制减少了巨噬细胞中衣康酸盐的产生并限制了通过三羧酸（TCA）循环的通量，有助于巨噬细胞促炎功能的下调。然而，目前没有直接证据表明支链氨基酸通过巨噬细胞中的代谢来调节肿瘤生长。
3. 精氨酸被NO合酶（iNOS）和精氨酸酶的诱导亚型分解代谢。激活的巨噬细胞在刺激Toll样受体（TLRs）后，通过iNOS产生NO，以抵抗各种致病性感染，如结核分枝杆菌、利什曼原虫。
二、树突状细胞
树突状细胞根据其功能或谱系分化分为各种亚型。这些亚型包括常规树突状细胞 （cDC）、浆细胞样 DC （pDC） 和单核细胞衍生 DC （moDC）。cDC主要与T细胞分化有关，pDC已被提议作为三阴性乳腺癌（TNBC）和非小细胞肺癌（NSCLC）的生物标志物，moDC通过促进T细胞向Th1、Th2和Th17亚型的极化，间接与抗肿瘤免疫应答相关。
DC在促进肿瘤发生中的作用集中在免疫检查点的识别和组合上。表达CD80/CD86（B7-1/B7-2）的DC与表达CTLA-4的T细胞结合，传递共刺激信号以抑制T细胞反应。此外，高表达PD-L1的DC与T细胞的PD-1受体结合，使肿瘤细胞逃脱细胞毒性T细胞的消除。
1. 色氨酸：IDO通常被认为是DC的免疫抑制标志物，IDO的活性受Arg1调节，因为被Arg1分解代谢的多胺的释放通过促进IDO1磷酸化迫使DCs向免疫抑制表型发展。
2. 精氨酸：iNOS或精氨酸酶对精氨酸的消耗也是DC抑制表型的一个特征。精氨酸酶产生的多胺将DC促进为IDO1依赖性免疫抑制表型。
三、髓源性抑制细胞
根据表型标准，MDSC分为粒细胞MDSC（G-MDSC），也称为多形核MDSC（PMN-MDSC）和单核MDSC（M-MDSC）。
精氨酸的代谢有助于维持MDSC的免疫抑制功能，表达MDSCs的精氨酸酶-1可有效抑制T细胞反应，以减轻乙型肝炎病毒感染后的组织损伤。在移植模型中，MDSC以IDO依赖性方式抑制巨噬细胞介导的细胞毒性，以克服异种移植器官排斥反应，IDO还介导MDSCs在乳腺癌和肺癌中的免疫抑制作用；抑制谷氨酰胺代谢显著抑制了MDSCs的生成和动员，并进一步促进了抗肿瘤炎症细胞的产生。
靶向免疫细胞中改变的氨基酸代谢的治疗机会
一、补充氨基酸
包括肿瘤细胞在内的几种细胞类型将与抗肿瘤免疫细胞竞争游离氨基酸。因此，膳食补充精氨酸、谷氨酰胺和鱼油可降低一系列术后并发症的发生率，如血液毒性和皮肤黏膜瘘。在动物模型中，从饮食中去除色氨酸可有效抑制肿瘤生长，补充色氨酸或其分解代谢吲哚-3-乙酸可挽救肿瘤生长并促进免疫抑制肿瘤相关巨噬细胞表型。
二、靶向SLC转运蛋白
c-Myc是一种控制SLC转运蛋白转录的癌基因，但哪些转运蛋白在T细胞和肿瘤细胞中受到调节不同。SLC转运蛋白转运的氨基酸激活mTORC1以增加c-Myc表达，因此c-Myc，SLC转运蛋白和mTORC1之间可能存在正反馈环路。
三、靶向氨基酸代谢酶
IDO和TDO是参与色氨酸代谢的关键酶，存在于肿瘤细胞和免疫细胞中，两者都将色氨酸分解代谢为犬尿氨酸，从而抑制淋巴细胞的抗肿瘤作用。开发IDO或TDO抑制剂可提高免疫细胞的抗肿瘤作用。
四、靶向氨基酸传感器
作为kyn传感器，AhR在try-IDO/TDO-kyn-AhR通路中起着关键作用，它通常被认为是免疫细胞和肿瘤细胞中的治疗靶点。该免疫抑制轴可作为有效靶标，通过选择性阻断AhR延缓IDO/TDO过表达肿瘤的进展，与免疫检查点阻断相结合，增强抗肿瘤功效。据报道，3′，4′-二甲氧基黄酮（DMF）是一种有效的AhR抑制剂，可阻断TCDD诱导的乳腺癌细胞中核AhR复合物的形成
研究总结：
本综述总结了氨基酸代谢对稳态和炎症条件下以及TME下各种免疫细胞谱系的免疫调节作用，重点是免疫细胞和肿瘤细胞之间的氨基酸竞争。从临床角度来看还讨论了针对氨基酸代谢途径的潜在治疗策略，以改善癌症免疫治疗。
