复旦大学儿童医院儿科研究所的团队在《Theranostics》上发表了题为“Circular https://mp.weixin.qq.com/s/cXMNJSUOr9jP2plL2XyCyQ
RNA circPPM1F modulates M1 macrophage activation and
pancreatic islet inflammation in type 1 diabetesmellitus”的论文。文章阐明了 circPPM1F 通过 circPPM1F-HuR-PPM1FNF-κB轴促进LPS诱导中M1巨噬细胞的活化，从而促进链脲菌素诱导的糖尿病小鼠的胰腺损伤。
1型糖尿病（T1DM，也称为胰岛素依赖型糖尿病）是一种慢性自身免疫性疾病，由个体遗传和环境触发因素之间的相互作用驱动。它是由于胰岛 β 细胞发生异常自身免疫性破坏，导致胰岛素合成受阻，需要终生激素替代治疗。
研究人员通过微阵列分析在T1DM患者中鉴定了27个上调和31个下调的差异表达circRNA，发现circPPM1F的表达在T1DM患者中显著上调，且circPPM1F在单核细胞中表达，考虑到与巨噬细胞有关。
接着，亚细胞定位发现circPPM1F主要定位于THP1巨噬细胞的细胞核，其最有潜力的结合位点是HuR.,使用HuR特异性抗体进行RIP，发现circPPM1F富集了5倍，PPM1F富集了30倍，暗示HuR与circPPM1F或PPM1F直接相互作用。
通过RNA干扰发现circPPM1F的敲除导致PPM1F蛋白表达显著增加，但mRNA表达没有变化，表明circPPM1F在翻译阶段负调控PPM1F的表达。此外，p65的磷酸化和IL-6和CXCL10的表达在LPS刺激后增加，结合RT-PCR、蛋白表达分析，发现circPPM1F抑制了PPM1F的翻译，从而促进了NF-κB 信号通路，促进脂多糖（LPS）诱导的 M1 巨噬细胞活化。
通过转染，抑制ETF4A3和FUS的表达，ETF4A3的敲低明显提高circPPM1F的表达，而FUS的敲低则降低了用LPS处理的THP1巨噬细胞的表达水平，表明ETF4A3和FUS在M1巨噬细胞中协同调节circPPM1F的表达。通过细胞培养实验发现circPPM1F介导的M1巨噬细胞活化可以在体外通过MAPK途径诱导β细胞凋亡。
使用动物体内转染试剂（EntransterTM-invivo, Engreen）将circPPM1F 或pZW1 质粒注射STZ小鼠模型腹膜。胰腺中的circPPM1F的表达在第5天达到峰值。与STZ+pZW1组或STZ 组相比，STZ+circPPM1F组小鼠的circ-PPM1F表达显著增强，胰岛素的表达降低，小鼠体重减轻与高血糖现象更明显。此外，通过蛋白表达分析，发现circPPM1F可以通过激活体内MAPK和Stat3通路来增加胰腺损伤。加上荧光染色实验分析，得出结论：circPPM1F可以通过促进M1巨噬细胞的活化来促进糖尿病小鼠的胰腺损伤。
综上，研究人员得出结论：circPPM1F是一种可以通过circPPM1F-HuR-PPM1F-NF-κB 轴激活M1巨噬细胞的新型正调节因子。circPPM1F的过表达可增强M1巨噬细胞活化来促进胰岛损伤，研究circPPM1F可作为儿童T1DM的潜在治疗靶点。
