[导读]
胃癌一直是全球范围内致死率极高的恶性肿瘤之一，尽管近年来治疗手段不断进步，但对于中晚期胃癌患者来说，整体预后仍不理想。在上篇推文中，我们聊到ac4C修饰在绝经后骨质疏松（PMOP）中的研究进展。今天，我们一起来看一看ac4C在癌症领域，尤其是胃癌中的研究是怎样展开的。
近日，福建医科大学的研究团队联合纽科生物，探索了ac4C NAT10酶在胃癌中的作用机制（纽科生物提供ac4C-seq测序服务）。通过精准的实验设计和数据分析，研究揭示了NAT10通过其RNA乙酰转移酶的作用，催化TNC上的ac4C修饰，增强了TNC的稳定性和翻译效率。这一过程促使TNC的过度表达，并通过激活TNC/Akt/TGF-β1正反馈通路，推动胃癌的恶性进展。
在整个实验设计中，研究团队采用了“由表及里”的层层推进策略，通过acRIP-seq、mRNA稳定性检测、翻译效率分析及体内外功能实验，构建了“修饰酶NAT10→靶mRNA TNC→信号通路Akt/TGF-β1”这一完整的机制路径，深入解析了ac4C修饰在调控癌细胞迁移与侵袭过程中的关键作用。这种将临床观察与机制研究结合的思路，不仅有助于揭示关键调控路径，也为后续靶点干预打下了实验基础。
本期推文中，我们将从数据分析、实验验证到核心机制挖掘，带您系统解析这项RNA修饰研究在实体瘤机制研究中的典型实践，探索ac4C修饰如何成为肿瘤研究中的“新变量”。
英文标题：NAT10 promotes gastric cancer progression byenhancing the N4-acetylcytidine modifcation of TNC mRNA
中文标题：NAT10通过增强TNC mRNA的N4-乙酰胞苷修饰促进胃癌进展
发表期刊：Infectious Agents and Cancer
研究思路：
[NAT10在胃癌中的表达特征]
首先，研究通过分析临床样本和TCGA中的数据，发现NAT10在胃癌组织（GC）中明显上调，并且高表达的NAT10与较差的患者预后相关。为了进一步验证NAT10的功能，研究团队进行了一系列体外实验，发现NAT10的过表达显著促进了GC细胞的增殖、迁移和侵袭能力。此外，又通过小鼠体内肿瘤模型实验，确认了NAT10过表达能够加速肿瘤生长。这些实验结果初步证明了NAT10可能是潜在的促癌因子。
分析方法：
1）临床样本验证NAT10与TNC共同上调，预后较差；
2）生物信息学分析TCGA数据，发现NAT10在GC中上调；
3）体外细胞实验（转染、CCK-8、克隆形成、Transwell等）验证其促癌功能；
4）体内小鼠成瘤实验，证实其促增殖功能。
[NAT10通过ac4C修饰调控TNC]
为了进一步探究NAT10如何调控TNC的表达，研究人员选择了3对GC组织及其配对癌旁组织进行acRIP-seq分析，用以识别ac4C修饰在mRNA中的位置及其分布模式。结果显示，1）GC组织中ac4C修饰水平显著高于癌旁组织，修饰的主要集中区域为mRNA的编码区（CDS）；2）在修饰的序列上，发现“CXXCXXCXX”这一基序在GC组织和癌旁组织中均有富集，但不同基因的修饰水平有所不同。
通过与mRNA联合分析得到，3）在GC组织中，ac4C修饰水平差异的基因涉及多个与肿瘤相关的信号通路，如PI3K-Akt、MAPK和TGF-β等；4）11个基因的ac4C修饰在GC组织中上调，其中TNC作为一个致癌基因被特别关注。TNC的ac4C修饰水平较高，且与NAT10的表达水平呈正相关，Western blot结果进一步证明TNC可能是NAT10在胃癌中引发恶性行为的重要下游靶点。
此外，acRIP-qPCR实验和RNA稳定性实验进一步证实了这种修饰机制的存在。
分析方法：
1）acRIP-seq分析找出TNC为NAT10潜在靶点；
2）acRIP-qPCR实验和RNA稳定性实验验证ac4C修饰增强TNC mRNA稳定性与翻译效率。
[TNC的促癌作用及其正反馈机制]
接下来，研究团队深入探讨了TNC在胃癌中的促癌作用及其与NAT10的相互关系。研究显示，TNC的过表达显著促进了GC细胞的增殖、迁移和侵袭，而通过siRNA技术下调TNC表达能够部分逆转NAT10过表达引起的恶性表型。这表明，TNC是NAT10介导的胃癌恶性进展的重要效应分子。此外，研究进一步发现，TNC通过激活Akt和TGF-β1信号通路，形成了一个正反馈回路，加剧了胃癌细胞的恶性行为。
分析方法：
1）构建TNC过表达质粒（单独上调）发现TNC表达促进GC细胞增殖；
2）构建TNC特异性敲除siRNA（单独下调）发现TNC表达抑制GC细胞增殖；
3）挽救实验：CCK-8、EdU、流式细胞术、Transwell侵袭和迁移实验，部分逆转NAT10诱导的恶性表型；
4）检测Akt和TGF-β1信号通路的激活状态，构建反馈回路模型。
[总结]
这篇研究围绕NAT10在胃癌中的作用机制展开，采用了从“现象观察”到“机制解析”再到“通路整合”的经典生物医学研究路线，由表及里层层递进，逐步深入探索NAT10在胃癌中的致癌机制。以下是小编整理的主要思路，供大家参考。如果有进一步需要，也可以直接联系纽科公司的生信分析团队，我们将为您提供精准、高效的科研支持，助力项目顺利开展，实现研究目标：
1）发现表型关联：发现NAT10在GC中高表达，与差预后相关；
2）验证功能作用：体内外实验验证NAT10确实促进癌细胞恶性行为；
3）揭示调控机制：通过ac4C修饰调控TNC表达，发现NAT10的功能依赖其乙酰化酶活性；
4）建立致癌通路：发现NAT10通过调控TNC，进而激活TNC/Akt/TGF-β1正反馈通路，促进GC的进展；
5）提出治疗靶点：NAT10及其介导的ac4C修饰、TNC可能成为潜在干预靶点。
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