肺微生物在自身免疫的啮齿动物模型中可以调节中枢神经系统中免疫细胞的活性。这一发现可能有助于揭示的神经炎症的发病机制和确定治疗方案。
背景知识：
健康组织的慢性、不受控制的炎症会导致损伤和自身免疫性疾病。越来越多的证据表明，人类自身免疫和正常免疫反应的发展都与微生物群有关——微生物群落是由数以万亿计的微生物组成的群落，这些微生物群落于体表。迄今为止，大多数研究都集中在人肠道细菌上，结肠中的微生物群落最为多样化和丰富。微生物组和大脑之间的相互作用在某些大脑疾病和复杂行为（如社交能力）中起作用，尽管大多数此类研究都集中在动物模型中。
科学家确定了以前肺微生物组对神经小胶质细胞的影响（小胶质细胞是中枢神经系统(CNS) 中的主要免疫细胞类型），发现特定的肺菌群和它们产生的代谢产物可以改变大鼠自身免疫模型中的神经炎症和相关症状。（说明肺脑相互作用会影响免疫反应。）
在人类中，肠道微生物群是最大的微生物群落，其组成影响整个身体的免疫发育和功能。在称为实验性自身免疫性脑脊髓炎的多发性硬化啮齿动物模型中，这些动物会因不适当激活导致免疫细胞而出现异常。这些细胞对中枢神经系统蛋白的片段（髓鞘碱性蛋白和髓鞘少突胶质细胞糖蛋白，称为抗原）作出反应，并介导中枢神经系统的自身免疫靶向。（脑部和肠道细菌的联系）
提出研究不足
相比之下，肺部的细菌群落主要没有受到关注。尽管肺微生物在调节局部免疫反应（包括对呼吸道感染和哮喘的免疫反应）方面发挥着关键作用，但与肠道相比，肺部的微生物群落种类较少且数目较少。
研究方案
为了研究肺微生物组在中枢神经系统自身免疫中的作用（图1），科学家用低剂量抗生素新霉素治疗大鼠，直接进入肺部肺；这导致肺微生物组的组成发生了变化，而对肠道微生物组没有影响（控制变量）。值得注意的是，这种治疗减轻了EAE 模型动物的疾病症状。这一发现让作者提出局部免疫细胞的微生物信号传导是否会影响中枢神经系统炎症假说。他们发现新霉素组和对照组（无抗生素）的肺T 细胞活化没有差异，这表明抗生素没有直接影响肺中的T 细胞。然而，该治疗导致T 细胞浸润 CNS。作者在另一种中枢神经系统自身免疫的啮齿动物模型中看到了类似的效果，其中T 细胞会靶向脑蛋白β-突触核蛋白。
图1 | 肺微生物调节中枢神经系统的自身免疫。
研究了细菌群落在中枢神经系统自身免疫大鼠模型中的作用，包括称为实验性自身免疫性脑脊髓炎的多发性硬化模型。通过直接递送抗生素新霉素来使得细菌群落紊乱。对照动物接受磷酸盐缓冲盐水，肺中多样化的细菌群落包括一种称为拟杆菌门的细菌。这种细菌被分子脂多糖（LPS）包裹。肺部还含有效应 T 细胞，它们迁移到中枢神经系统并释放称为细胞因子的促炎分子。在这些对照动物的大脑中，小胶质细胞的免疫细胞被激活并释放出促炎细胞因子。这种自身免疫反应引起了疾病。
b新霉素治疗推动了肺微生物群落的转变，由此产生的LPS 升高与大脑的变化有关，包括 T 细胞数量减少、细胞因子水平降低（由于小胶质细胞产生的细胞因子减少）和小胶质细胞具有不同的反应（I 型干扰素特征）。这些新霉素组的动物比对照大鼠更健康。
在EAE 中，肠道微生物组可以局部激活T 细胞并影响它们在那里的分化，因此在中枢神经系统之外没有发生变化的发现是出乎意料的。需要进行比较研究以确定重复或不同的机制是否介导了肺和肠道对神经炎症的影响。
T细胞离开血流并到达中枢神经系统要和粘附分子首先与血管内皮细胞结合。然后，T 细胞在进入大脑或脊髓时与抗原呈递细胞的免疫细胞相互作用，并被“重新激活”。新霉素治疗和对照动物在血液中循环的 T 细胞上表达了相似水平的粘附分子，并且中枢神经系统中的 T 细胞产生了相似水平的促炎分子。这些发现表明，T 细胞进入中枢神经系统所需的这些粘附分子和T 细胞产生的细胞因子和肺部抗生素治疗组无关，排除了在T细胞从肺部向中枢传递过程中的作用导致出现阳性结果的原因。
鉴于新霉素治疗对效应T 细胞进入中枢神经系统所需的这些因素缺乏影响，研究了该治疗是否影响神经炎症，特别是影响中枢神经系统的主要抗原呈递细胞（抗原呈递细胞）的小胶质细胞。可能参与触发自身免疫）。与对照动物的小胶质细胞相比，给予新霉素的大鼠的小胶质细胞产生的细胞因子更少，激活标志物的表达水平也更低。此外，来自新霉素处理的动物的小胶质细胞的反应特征转变为有利于由I 型干扰素途径介导的信号传导。I型干扰素蛋白在 EAE 中具有保护作用，该作用是通过小胶质细胞等细胞的信号传导介导，在小胶质细胞中发现并受肺微生物组影响的 I 型干扰素特征可能会干扰神经炎症的发展。事实上，小胶质细胞在炎症刺激的持久记忆中发挥作用，可以改变中枢神经系统的疾病进程。
然后，作者深入研究了新霉素治疗如何影响肺微生物群落的组成。患有EAE 的大鼠接受了特定细菌的肺感染，该细菌在新霉素组中增加最多。活的和灭活的P. melaninogenica都可以防止 EAE 症状，这表明确实是某些特定细菌介导了观察到的阳性结果。
研究结论和讨论
脂多糖是细菌细胞壁的成分，可诱导I 型干扰素反应。作者将LPS和细菌分子注入肺部会加重患有EAE的动物的疾病，而将LPS直接注入肺部或大脑可改善疾病。这些发现证明中枢神经系统外的LPS可以减弱小胶质细胞的反应性起到疗效。可能是新霉素治疗肺部会导致肺微生物组发生改变，从而产生更多的LPS，这会使小胶质细胞偏向 I 型干扰素反应，从而减弱 EAE 的发展。进一步的研究应该确定其他细菌分子是否也提供免疫调节作用。这种现象是否在人类自身免疫性疾病中发生并具有保护作用尚不清楚。
目前的证据表明肺微生物组和小胶质细胞相互作用会影响啮齿动物模型中中枢神经系统自身免疫性疾病病程。然而，目前尚不清楚多发性硬化症患者的肺微生物组是否存在异常。有必要进行进一步的机制研究，发现响应于肺新霉素治疗而观察到的小胶质细胞特征是否会导致副反应以响应诱导I 型干扰素反应的病毒感染等。
还需要研究肺部增加的LPS 水平是否会到达中枢神经系统并直接影响小胶质细胞的活动。因为，肠道可能是更丰富的LPS 来源。LPS 的特定结构或修饰在不同的细菌种类中可能会有所不同，可以改变免疫细胞反应。
一些对小鼠的研究表明EAE 中的肠道细菌，而并未研究肠道和肺微生物组是否存在差异。而且小胶质细胞和T 细胞之间的相互作用不是 EAE 发展所必需的。相反，其他免疫细胞，例如与血脑屏障相关的树突状细胞和巨噬细胞，可以介导中枢神经系统中的T 细胞再激活。因此，应进一步阐明肠道和肺微生物组对神经炎症的相对影响，以及小胶质细胞在响应来自任一部位的微生物信号中的作用。
作者研究肺微生物组和小胶质细胞之间的相互作用是否会影响涉及中枢神经系统炎症的其他疾病，例如神经退行性疾病和中风。目前，这一结果增加了探索脑-体相互作用的热情，并揭示了肺内细菌及其相关分子如何导致神经炎症的想法
